试药者 | 希望的猎手

有多少“神药”,就会有多少幻灭。但只要还有药可试,便称得上幸运。晚期癌症患者的字典里,几乎没了“风险”二字。为一线生机走上钢丝,就注定不能回头。无论结果是悲是喜,他们用身体写下的数据,都会成为生命的礼物

有多少“神药”,就会有多少幻灭。但只要还有药可试,便称得上幸运。晚期癌症患者的字典里,几乎没了“风险”二字。为一线生机走上钢丝,就注定不能回头。无论结果是悲是喜,他们用身体写下的数据,都会成为生命的礼物

癌症的世界,人满为患,从来不缺神话和奇迹。俗世的法则在这里颠倒过来:不幸的人都是相似的,幸运的人却各有各的幸运。

它可以用特定基因突变来区分,用免疫表达强弱来比较,用耐药速度快慢来衡量。有人踏准一二三代靶向药临床试验的节拍,将生命延长近十年;有人试的药被转卖,临床虽停了,药物有效仍在服用,几年后还有患者活着,连研发商都觉得难以置信;有人偶发一场病毒性感冒,意外发现肿瘤一夜消失,成为试验赠药的宠儿……免疫疗法火热的年代,“CR”(完全缓解)不再是遥不可及的妄想,只是更多人死于概率的心碎。

这场人类疾病史上最艰难的战役,武器库尚在升级扩充,全球每年抗癌新药试验数以千计。手术、化放疗、靶向药、免疫抑制剂,不同治疗方案,先后时机把握和选择,都正在趋向个性化。随着病灶复发、转移、增大,每次旋转门打开,少不了小心翼翼的计算,谁也不敢踏错一步。虽然也有人说,癌症病人没得选,怎么选到头都是错。

比起治疗无效,无药可医才是更大的绝望。“神药”挑病种,也挑人。国门内外,可能是几倍的价差,也可能是几年的时差。作为没有选择的选择,临床试验成了连接断崖的一道天梯,能走上去的是少数人,由多方构筑起安全网。在最终公布的药物临床有效率数据里,他们可能是幸运的分子,也可能是不幸的分母。

在他们身后,以这些数据为参考自寻出路的盲试者,不计其数。没人敢保证,他们不会在中途跌倒,折返,甚或坠落。他们的资本除了勇气,运气,还有知识。

死神每晚守着夜,他们还想再赌一次明天。

“如果没有你们,我的命早就没了”

早上7点,一阵猛咳后,知秋从出租屋床上爬了起来。前两天晨起咳嗽出了点血,好在今天没有。他想了想,要不要在随访时把这件事告诉医生。胸闷气促还是老样子,以至于和人说话都要憋着一口气说完。一路走到旁边肿瘤医院,普通人五分钟就够了,他却弓着背,捂着胸口,走走停停。

在滑膜肉瘤病友圈,40岁算得上“岁数大的”。这一罕见癌症因“魏则西事件”而闻名。知秋随身带着血氧仪,手指一夹,仪表盘显示血氧饱和度92%——低于94%就要输氧了。“肿瘤病人平常看不出来,看出来的话就是倒计时,以月、日来计的寿命。别看我现在这样,如果放弃治疗,肿瘤晚期进展之快,很可能几个月就要人命。你要是看我的片子,肺部转移的结节像天女散花一样,好的地方还不如坏的地方多,很难了……”

7月的上海早晨,已形同蒸笼,细密的汗珠从他额头沁出,语气却格外平静。短袖衫遮盖着右手臂下的PICC置管(外周穿刺置入中心静脉导管),因为出汗有点感染,是时候换膜了。

半年前他在老家山东打完了一个疗程六次化疗,不想再继续,“真是打吐了,没有质量的生存,多活半年也是受罪。没打过化疗的人,哪怕是伺候肿瘤患者的家属,不是自己亲身经历,根本想象不到那种恶心,水都喝不进去。千万不要问我爱吃什么,一说吃就反胃。化疗时候吃的东西,回头就伤了,再也不想碰了。”

知秋很清楚,一线化疗对他仍然有效,再算上二线用药,如果能控制疾病不进展,那么最好的结果是撑半年,过了明年春节。但他很早就是免疫疗法的信徒,宁愿博一个治愈的机会。哪怕他心里明白,自己恐怕不属于“肿瘤免疫敏感”的那类幸运儿。

去年11月,知秋“奔着PD-1项目”,将病例资料交到了一期临床试验中心。今年7月,他正式入组,打下第一针国产PD-1注射液。临床试验一般分一期二期三期,他仔细盘算过利弊:PD-1三期临床适应症一般都从大癌种做起,即使大公司选择肉瘤这样的小癌种,也只能算锦上添花,受试者竞争极为激烈,筛选标准也更严苛。

他参与的这个项目,申办方是小型创业公司,一期试验风险更大也是显然的。但对他来说,一期试验面向所有晚期实体瘤,入组相对容易。更重要的是晚期癌症呈加速度进展,他等不起,再拖下去,PD-1起效率就更低了。

王常玉是很早参与肿瘤免疫药物研发的科学家,全球首个上市的PD-1抑制剂Nivolumab由他主导研发。他同意知秋的判断,“肿瘤免疫的药,黑色素瘤一定是首选(适应症),因为黑色素瘤对肿瘤免疫药物的反应从过去来看是比较高的。一般都会去选这类适应症,所以当时我们选了黑色素瘤、肺癌、肾癌,这三个是推进得最早最快的。”不过,癌种也有国别,“美国肝癌人数很少,所以早期上临床时公司基本都不会考虑肝癌。”

PD-1抑制剂的早期临床表现,使之成为患者们眼中的“神药”。2014年底,美国食品药监管理局(FDA)连续批准两个PD-1单抗药物上市,分别是百时美施贵宝公司的Nivolumab(商品名:OPDivo)和默克公司的Pembrolizumab(商品名:Keytruda),病友称之为O药和K药,此后陆续被批准的适应症还包括:胃癌、膀胱癌、肝癌、头颈癌、淋巴癌。

手术切除病灶,用化疗毒死癌细胞,或者放疗烧死癌细胞,都是癌症治疗的传统方式。1990年代后兴起的靶向药,则针对特定的基因变异引发的癌症,只杀死癌细胞,而不杀伤正常细胞。但由于肿瘤有非常多的变异,往往几个月或一两年,患者就会其产生耐药性。

免疫疗法是攻克癌症的最新希望。人体免疫细胞,原本可以识别变异的癌细胞。当T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时,就形成了免疫检查点抑制性通路,肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。PD-1和CTLA-4就是两种常见的免疫检查点抑制剂。

王常玉回忆,最初研发这两种肿瘤免疫药物时走了不少弯路。过去肿瘤临床试验的终点指标是PFS(progression-free survival,无进展生存期)和ORR(objective response rate,客观缓解率)由此判定药物对癌细胞的杀伤力。但免疫抑制剂的原理不同,通过免疫细胞杀死癌细胞,有一个滞后过程。“01、02年开始上临床的时候,还是用过去的那种方法,三个月看有没有效,最多半年,没有效,这个药就没戏了。”

临床试验因结果不理想,王常玉所在的Medarex公司被迫卖给百时美施贵宝。但两年、三年、四年过去,他们发现竟然有些患者一直都活得好好的。“肿瘤免疫一旦有效的话,基本上这些患者就相当于长期治愈了。”王常玉说,最早临床试验黑色素瘤,过去90%以上活不过一年,但现在20%的患者能活三到五年以上。

回过头看,需要修改的是终点指标,如今OS(overall survival,总生存期)已是肿瘤免疫临床试验的最佳终点。“生存期短期看不出来,至少要一两年以上(跟踪),花费就会很多,当时公司一般不愿意做这个指标,而PFS和ORR基本上三个月半年左右就够了。现在肿瘤免疫药基本上都会用生存期做最后的标准。”王常玉说。

原中国医学科学院肿瘤医院GCP(药物临床试验质量管理规范)中心办公室主任李树婷,也遇到过类似激动人心的故事。2007年,医院与惠氏公司建立了早期研发中心,开展多项国际多中心I期试验。其中一个新药代号HIK272,是用于治疗晚期乳腺癌的小分子靶向药物。入组的十几名晚期乳腺癌患者,服药两个周期后大部分患者肿瘤得到控制,经过一段时间治疗后,约80%患者肿瘤缩小。“所有人都兴奋极了,每天口服一次,连续服用,这么多患者得到了缓解,这不是梦吧?”

然而,这个药因为研发商几次转卖,临床试验做了十年,今年才上市,“中途国外药厂不相信中国还有患者仍在生存,特意派人来稽查数据,结果发现这些人真的生活得很好。”李树婷记得,有位韩老太太,乳腺癌肝转移,2007年服药以来肿瘤没有进展,每次来复查取药,她都会激动地说,“如果没有你们,我的命早就没了!”

每隔三周,知秋就会坐动车到上海试药,并接受随访评估。一期临床中心长长的走廊,泛着些微绿光。走进宽敞的接待台,只见墙面标志下写着一行小字:The cure starts here.(治愈从这里开始。)

北京,一位癌症患者的家属坐在病房外的楼梯上等候

“总觉得可能奇迹会发生在自己身上”

在临床获益与不获益的天平两端,有一个未知的砝码:不良反应。它们既是参与试验必须签署的《知情同意书》中的重要一章,也是随访中密切观察的对象,一旦发生将作为“严重不良事件”记录在册,最终写进上市药物的说明书。每一位曾经的受试者,都可能化作概率计算中小数点后的一位数。

“一般来讲,肿瘤免疫药的副作用都是免疫力提高引起的自身免疫反应,比如说肠炎、肝炎、皮炎这一类,是比较普遍的。”王常玉说,研发Ipilimumab时,出现过比较严重的肠炎副作用,百分之十几的患者都要进急救室去。后来研发Nivolumab,公司做了充足的准备,没想到还是出现了前所未有的状况,“当时我们临床上了几十个患者,一下子死了三个,都是因为肺炎死亡,相当于打了个措手不及。”

原来,这是免疫细胞大量侵入肺部引起的免疫性肺炎。“过去我们会注意患者会不会拉稀,查一查肝功,就是没想到有肺炎,要拍胸片,发病很急又不知道怎么控制,患者就过世了。到现在PD-1最重要的就是一定要看胸液,一有肺炎症状,马上停药马上处理。从此以后,PD-1治疗了几十万患者,很少出现肺炎死亡了,这也是我们临床一个很大的经验教训。”

“和其他药相比,抗癌药有一个比较占

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